banner15

Covid-19 Ölüm Oranını ve Sağlık Hizmeti Talebini Azaltmada İlaç Dışı Müdahalelerin (NPL) Etkisi

Covid-19 Ölüm Oranını ve Sağlık Hizmeti Talebini Azaltmada İlaç Dışı Müdahalelerin (NPL) Etkisi

COVID-19'un küresel etkisi derindir ve yansıttığı halk sağlığı tehdidi, 1918 H1N1 influenza pandemisinden beri solunum virüsünde en ciddi olanıdır. Burada, son haftalarda İngiltere ve diğer ülkelerdeki politika oluşturmayı bilgilendiren epidemiyolojik modellemenin sonuçlarını sunuyoruz. Covid-19 aşısının yokluğunda, popülasyondaki temas oranlarını düşürmeyi ve böylece virüsün bulaşmasını azaltmayı amaçlayan bir dizi halk sağlığı önleminin (ilaç dışı müdahaleler (NPI)) potansiyel rolünü değerlendiriyoruz. Burada sunulan sonuçlarda, daha önce yayınlanmış bir mikrosimülasyon modelini iki ülkeye uygulamaktayız: Birleşik Krallık (özelde İngiltere) ve ABD. Herhangi bir müdahalenin tek başına etkinliğinin sınırlı olacağına ve yayılma üzerinde önemli bir etkiye sahip olabilmesi için birden fazla müdahalenin birlikte kullanılması gerektiği sonucuna varmaktayız.

İki temel strateji mümkündür: (a) Etki azaltma [mitigation], salgının yayılmasını durdurmaktan ziyade yavaşlatmaya odaklanır- ağır seyirli hastalık riski en yüksek olanları enfeksiyondan korurken yoğun sağlık talebini azaltır ve (b) salgının büyümesini tersine çevirmeyi, vaka sayılarını düşük seviyelere indirmeyi ve bu durumu süresiz olarak sürdürmeyi amaçlayan baskılama [suppression]. Her politikanın büyük zorlukları var. En uygun etki azaltma politikalarının (şüpheli vakaların evde izolasyonu, şüpheli vakalarla aynı evde yaşayanların evde karantinaları ve yaşlılarla birlikte ağır seyirli hastalık riski en yüksek olanların sosyal mesafesi durumlarının kombinasyonu) en yüksek sağlık hizmeti talebini 2/3 oranında ve yarı yarıya da ölümleri azaltabileceği sonucuna ulaştık. Bununla birlikte, etkisi azaltılmış salgında sonuç yine de yüz binlerce ölüm ve sağlık sistemlerinin (özellikle yoğun bakım ünitelerinin) defalarca çökmesi olacaktır. Uygulayabilecek ülkeler için, baskılama öncelikli politika seçeneği olarak kalır.

İngiltere ve ABD bağlamında, baskılamanın asgari olarak tüm popülasyonun sosyal uzaklığının, vakaların evde tecrit edilmesinin ve aile üyelerinin evlerinde karantinasının bir kombinasyonunu gerektireceğini göstermekteyiz. Bunun okul ve üniversite kapanışlarıyla desteklenmesi gerekebilir, ancak bu tür kapanmaların artan devamsızlık nedeniyle sağlık sistemleri üzerinde olumsuz etkileri olabileceği kabul edilmelidir. Bastırmada karşılaşılan en büyük zorluk, bu tip yoğun müdahale paketinin -veya hastalığın yayılmasının azaltılmasında eşit derecede etkili olan bir şeyin- bir aşı elde edilinceye kadar (potansiyel olarak 18 ay veya daha fazla) muhafaza edilmesi gerektiğidir. Müdahalelerin gevşemesi durumunda yayılmanın hızlı bir şekilde geri toparlanacağını tahmin ediyoruz. Hastalık taramasındaki eğilimlerle tetiklenip intizamsızlaşan sosyal uzaklığın, müdahalelerin nispeten kısa süreli pencerelerde geçici olarak gevşetilmesine izin verebileceğini, ancak vaka sayısının tekrar artması durumunda önlemlerin yeniden başlatılması gerektiğini gösterdik. Son olarak, Çin ve şimdi Güney Kore'deki deneyimler kısa vadede baskılamanın mümkün olduğunu gösterirken, uzun vadede mümkün olup olmadığı ve şimdiye kadar uygulanan müdahalelerin sosyal ve ekonomik maliyetlerinin azaltıp azaltılamayacağını ortaya koyduk.

Giriş

Covid-19 pandemisi şimdi büyük bir küresel tehdit. 16 Mart 2020 itibariyle dünya çapında 164.837 vaka ve 6.470 ölüm gerçekleşti. Küresel yayılımı hızlı oldu ve 146 ülke şu anda en az bir vaka bildirdi.
Dünya, mevcut COVID-19 pandemisi ölçeğinde, aşıya erişimi olmayan küresel çapta bir hastalık salgınına en son 1918-19 H1N1 influenza pandemisinde karşılaşmıştı. Bu pandemide, bazı toplumlar, özellikle ABD’de, çeşitli ilaç dışı müdahalelerle (NPI's) yanıt verdi. Bunlar, genel popülasyondaki temas oranlarını azaltarak hastalığın yayılımını azaltmaya yönelik önlemler. Okulların, kiliselerin, barların ve sosyal buluşma yerlerinin kapatılması bu dönem boyunca uygulanmış önlemlere örnek teşkil eder. Bu müdahalelerin salgında erken uygulandığı şehirler, vaka sayılarını azaltmada başarılı olurken, müdahaleler yürürlükte olmaya devam etti ve genel olarak daha düşük bir ölüm oranı yaşandı. Ne var ki, hastalığın yayılması kontroller ortadan kaldırılınca vaka sayısı geri tepti.

Bulaşıcı hastalıklar ve bunların önlenmesi konusundaki anlayışımız şimdi 1918'e kıyasla çok farklı olsa da, dünyadaki ülkelerin çoğu, 1918'de H1N1 influenzasına benzer ölümcül bir virüs olan COVID-19 ile bugün aynı zorluklarla karşı karşıyadır. İki temel strateji mümkündür:

(a) Baskılama. Burada amaç, Burada amaç, çoğalma sayısını (her bir vakanın ürettiği ortalama ikincil vaka sayısını), R: çoğalma sayısı, 1'in altına düşürmek ve böylece vaka sayılarını düşük seviyelere çekmek veya (SARS veya Ebola'da olduğu gibi) insandan insana hastalığın bulaşmasını ortadan kaldırmaktır. Bu yaklaşımın ana zorluğu, ilaç dışı müdahalelerin (ve varsa ilaçların) -en azından aralıklı olarak - virüs insan popülasyonunda dolaştığı sürece veya bir aşı mevcut olana kadar sürdürülmesi gerektiğidir. Covid-19 örneğinde, bir aşı hazır olana kadar en azından 12-18 ayımız daha olacak. Dahası, başlangıçtaki aşıların yüksek bir tesirinin olacağının garantisi yok.
(b) Etki Azaltma. Burada ilaç dışı müdahaleleri (ve varsa aşı veya ilaç) kullanmaktaki amaç hastalığın yayılmasını tamamen sekteye uğratmak değil, 1918'de bazı ABD şehirleri ve daha genel olarak 1957, 1968 ve 2009 grip salgınlarında dünya tarafından benimsenen stratejiye benzer bir şekilde, salgının sağlık hizmeti üzerindeki etkisini azaltmaktır. Mesela 2009 pandemisinde, erken aşı kaynakları, önceden mevcut tıbbi durumları onları daha ciddi hastalık taşıma riskine taşıyan bireyleri hedeflemiştir. Böyle bir senaryoda, popülasyon bağışıklığı epidemi yoluyla kuvvetlenir, bu da vaka sayılarında ve hastalığın yayılma oranlarının düşmesine neden olur.

Stratejiler, çoğalma sayısının, R, 1’in altına düşürme (baskılama), ve böylece vaka sayılarının düşüşüne sebep olma, ya da sadece R’yi düşürerek, ama 1’in altına değil,  yayılmayı yavaşlatma gibi amaçlara göre farklılık gösterir.
Bu raporda, bir dizi ilaç dışı müdahale önlemlerine bakarak, COVID-19 için her iki stratejinin fizibilitesini ve sonuçlarını ele alıyoruz. Başlangıçta, SARS-CoV-2'nin yeni ortaya çıkan bir virüs olduğunu, yayılması hakkında anlaşılması gereken daha çok şeyin olduğunu belirtmek önemlidir. Buna ek olarak, burada detaylandırılan ilaç dışı müdahalelerin çoğunun etkisi, eleştirel olarak insanların  nasıl tepki verdiğine bağlıdır ve bu da ülkeler, hatta topluluklar arasında farklılık gösterme olasılığı yüksektir. Son olarak, kuvvetle muhtemeldir ki, hükümet tarafından zorunlu tutulan müdahalelerin yokluğunda bile nüfus davranışında önemli spontane değişiklikler olacaktır.

Alınacak kolay bir politika kararının olmadığını belirtmek dışında, biz burada iki stratejinin de etik veya ekonomik olası sonuçlarını dikkate almıyoruz. Bastırma, Çin ve Güney Kore'de bugüne kadar başarılı olmakla birlikte, kısa ve uzun vadede sağlık ve refah üzerinde önemli etkileri olabilecek muazzam sosyal ve ekonomik maliyetler taşımaktadır. Etki azaltma, risk altındaki kişileri hiçbir zaman ciddi hastalık veya ölümden tamamen koruyamayacaktır ve bu nedenle ortaya çıkan ölüm oranı hala yüksek olabilir. Bunun yerine, özellikle iki yaklaşımın sağlık sistemine olası etkisine göz önüne alarak, fizibiliteye odaklanıyoruz. Büyük Britanya (BB) ve Birleşik Devletler (ABD)’in sonuçlarını sunuyoruz, ama bunlar çoğu yüksek gelirli ülke için aynı derecede geçerlidir.

Metotlar

Yayılma Modeli

Britanya’daki COVID-19 senaryolarını araştırmak için, pandemik influenza planlamasını desteklemek üzere geliştirilen bireysel tabanlı bir simülasyon modelinde değişiklikler yaptık. Modelin ana yapısı önceki yayındaki gibi aynı kaldı. Özetle, bireylerin ikamet ettikleri alanlar yüksek çözünürlüklü nüfus yoğunluğu verileriyle tanımlanmıştır. Nüfusun diğer bireyleri ile temas, evde, okulda, işyerinde ve daha geniş toplulukta yapılır. Nüfus sayımı verileri, yaş ve hane halkı dağılım büyüklüğünü tanımlamak için kullanılmıştır. Ortalama sınıf mevcudu ve personel-öğrenci oranlarına ilişkin veriler, yerel nüfus yoğunluğu ile orantılı olarak dağıtılmış sentetik bir okul popülasyonu oluşturmak için kullanılmıştır. İşe gidip gelme mesafesi verileri kullanılarak nüfus içerisinde uygun bir şekilde yerleştirilmiş işyerleri, işyeri büyüklüğünün dağılımına ilişkin veriler kullanılarak elde edilir. Simülasyonun başlangıcında bu konumların her birine bireyler atanır.

Bulaşma durumları hastalık riskine yatkın ve enfekte bireyler arasında, ikincisinin diğeriyle arasındaki mekânsal uzaklığa bağlı olarak evde, işyerinde, okulda veya toplumun rastgele bir yerindeki temastan dolayı meydana gelir. Geçmiş influenza pandemilerinde, okullardaki kişi başına düşen temas sayısının başka yerlerdekilere kıyasla iki kat fazla olduğu varsayılarak, çocuklardaki yayılma hızını bunun çoğalttığı gözlemlenmiştir. Yukarıdaki parametrelendirmeyle, bulaşmanın yaklaşık üçte biri evde, üçte biri okullarda ve işyerlerinde ve diğer üçte biri toplum içerisinde gerçekleşir. Bu temas modelleri sosyal karma araştırmalarında raporlananlara göre yeniden üretilmiştir.

5,1 günlük bir kuluçka süresinin olduğunu kabul ediyoruz. Semptom gösterenler için semptomların başlamasından 12 saat önce bulaşıcılığın başladığı tahmin edilir. Asemptomatik olan kişiler için enfeksiyonun başlamasından 4,6 gün sonra bulaşıcılığın başladığı tahmin edilir. Zaman içinde 6.5 günlük ortalama üretim süresi ile sonuçlanan bir bulaşıcılık profili ortaya çıkmışıtr.  Wuhan’daki salgının erken büyüme hızına uyarak, R_0= 2.4 olduğu temel bir varsayım yaparız ancak 2,0 ile 2,6 arasındaki değerleri inceleriz. Semptomatik bireylerin asemptomatik olanlara göre % 50 daha fazla bulaştırıcı olduğunu farz ediyoruz. Bireysel bulaşıcılığın, ortalama 1 ve şekil parametresi α = 0.25 olan bir gama dağılımı ile açıklanan değişken olduğu varsayılır. Enfeksiyondan kurtulduğunda, bireylerin kısa vadede yeniden enfeksiyonun bulaşmasına karşın bağışıklıkları oldukları varsayılır. Grip İzleme Grubu (Flu Watch Cohort) çalışmasından elde edilen kanıtlar, aynı veya takip eden dönemde mevsimsel dolaşımdaki koronavirüsle benzer aileden tekrar enfeksiyona yakalanmanın çok olası olmadığını göstermektedir (Profesör Andrew Hayward, özel görüşme) 
Enfeksiyonun, 2020’nin Ocak ayının başlarından itibaren her ülkede katlanarak büyüyen bir oranda (5 günlük iki katına çıkma süresi ile) arttığı varsayılmaktadır.

Hastalığın İlerlemesi ve Sağlı Hizmeti Talebi

Çin'deki verilerin ve ülkesine dönüş uçuşlarında dönenlerin verilerinin analizi, enfeksiyonların %40-50'sinin vaka olarak tanımlanmadığını göstermektedir. Bu, asemptomatik enfeksiyondan, hafif seyirli hastalıktan ve düşük bir tespit düzeyinden olabilir. Bu nedenle, vakaların üçte ikisini, semptom başlangıcının ilk günü içerisinde kendini tecrit edecek (gerekirse politikayla) kadar yeterli düzeyde semptomatik varsayıyoruz. Semptomların başlamasından hastaneye yatırılmaya kadar ortalama 5 günlük rötar süresi farz ediyoruz. Hastaneye yatmayı gerektiren enfeksiyonların yaş tabakalı oranı ve enfeksiyon ölüm oranı (IFR), Çin'den gelen bir grup vaka analizinden elde edilmiştir. Bu tahminler yaşa göre düzensiz yayılma hızı için doğrulanmıştır ve Britanya nüfusuna uygulandığı zaman, hastaneye yatırılması gereken % 4.4’lük enfekte oranıyla birlikte, enfeksiyon ölüm oranı % 0.9 olarak sonuçlanacaktır. Hastaneye yatırılanların %30’unun yoğun bakım (invaziv mekanik ventilasyon veya ECMO) gerektireceğini Birleşik Krallık, Çin ve İtalya’daki COVID-19 vakalarının ilk raporlarına dayanarak söyleyebiliriz (Profesör Nicholas Hart, özel görüşme). Uzman klinik görüşü temel alındığında, yoğun bakımdakilerin % 50’sinin öleceğini ve yaşa bağlı bir oranda yoğun bakım gerektirmeyenlerin de öleceğini sanıyoruz (enfeksiyon ölüm oranının geneliyle eşleşecek şekilde hesaplandı). Yatak ihtiyacı sayısını, yoğun bakım gerekli değilse 8 günlük, yoğun bakım gerekliyse 16 günlük (yoğun bakımda 10 gün olarak) hastanede toplam kalış süresi üzerinden hesaplıyoruz. Hastaneye yatırılmış vakaların % 30'u yoğun bakımdadır. Bunların toplam ortalama hastanede yatış süresi 10,4 gündür ki bu uluslararası COVID-19 vakalarında hastaneye yatıştan taburcu olmaya kadar geçen süreden biraz daha kısadır (hastanede daha uzun kalanlar, negatif testlerle garantiye alınarak taburcu olmak için bekliyorlar), fakat genel zatürre şikâyetiyle hastaneye yatanlar için tahminler o süreyle aynı doğrultudadır.


Yaş grubu (yaş)/ hastaneye yatırılma gerektiren semptomatik vakaların yüzdesi/ hastaneye yatırılanlardan yoğun bakım gerekenlerin yüzdesi/ enfeskiyon ölüm oranı

 Tablo 1: Vakaların ciddiliğinin şimdiki tahminleri. Enfeksiyon ölüm oranı (IFR) tahminleri, toplam enfeksiyon ölüm oranını % 0.9 olarak veren düzensiz bir yayılma hızını hesaba katacak şekilde ayarlanmıştır (% 95 güvenilir aralık % 0.4-%1.4). (Verity et al’dan) Hastaneye yatırılma tahminleri de bu şekilde ayarlandı ve bir İngiltere/ ABD bağlamında en yaşlı gruptaki (80 ve üstü) beklenen oranla eşleşmesi için ölçeklendirildi. Bu tahminler daha çok veri biriktikçe güncellenecektir.
 

İlaç Dışı Müdahale Senaryoları

Beş farklı ilaç dışı müdahalenin tek başına uygulandığında ve birlikte uygulandığında etkisini göz önünde bulundurduk. Her vakada, her müdahalenin ve hane halkı dışındaki belirli ortamlarda temas oranlarının azaltılması ile ilişkili evin içindeki gibi temaslardaki değişikliklerin etkisini makul ve büyük ölçüde muhafazakâr (yani karamsar) tahminler kullanarak, müdahaleyi mekanik kurallara göre simülasyonun içinde gösterdik. Model, epidemiyolojik çalışmalarda ve temas paternlerinin ampirik araştırmalarında görülen müdahale etkisi büyüklüklerini ortaya koymaktadır. Semptomların başlamasıyla, müdahalelerden ikisi (vaka izolasyonu ve gönüllü ev karantinası) başlatılır ve ertesi gün uygulanır. Diğer dört müdahale (70 yaş üstündekilerin sosyal mesafesi, bütün nüfusun sosyal uzaklığı, büyük çaptaki toplanmaları durdurmak ve okulların, üniversitelerin kapatılması) hükümet katında alınacak kararlardır. Bu nedenle, bu müdahaleler için kritik bakımdaki hastaların (yoğun bakım ünitelerindekiler) test edilmesine dayanarak tarama tetikleyicilerini dikkate alıyoruz. En ağır hastalar için testlerin en eksiksiz olduğu durumlara odaklanıyoruz. Etki azaltma stratejilerini incelerken, politikaların 3 aydır yürürlükte olduğunu, ondan başka 70 yaşın üstündekilerin sosyal uzaklığının bir aydır devam ettiğini varsayıyoruz. Baskılama stratejilerinin 5 ay veya daha uzun süredir yürürlükte olduğunu kabul ediyoruz. 

Sonuçlar

Kontrol önlemlerinin yokluğunda veya bireysel davranışlarda spontane gelişmelerle, yaklaşık 3 ay sonra ölüm oranlarında (günlük ölümlerde) bir zirvenin olmasını bekliyoruz (Şekil 1A). Böyle senaryoda, R değerinin 2.4 olduğu tahmin göz önüne alındığında, İngiltere ve ABD popülasyonunun % 81’inin salgın boyunca enfekte olabileceğini tahmin etmekteyiz. İki ülkedeki taramaların sınırlı olduğu göz önüne alınarak salgın zamanlamaları yaklaşık şöyledir: Salgının ABD’de Britanya’dan daha geniş olacağı ve nispeten daha sonra zirve yapacağı tahmin edilmektedir. Bu ABD’nin daha geniş coğrafyası sebebiyledir, bu da eyaletler arasında Britanya’da görülenlerden daha belirgin lokalize salgınlara (Şekil 1B) neden olur. Ölüm oranındaki zirvenin yüksek olması da Britanya’nın daha küçük boyutta olması ve Amerika’ya kıyasla nüfusunun daha yaşlı olması yüzündendir. Toplamda, etkisi azaltılmamış bir salgında, Britanya’da 510,000 ve Amerika’da 2.3 milyon civarında ölüm olacağını tahmin ediyoruz. Bu ölüm sayısında sağlık sisteminin kapasitesinin yetmemesinin olası negatif etkilerini hesaba katmadık. 

(A)- 100,000 kişilik nüfus başına günlük ölüm


(B)-  100,000 kişilik nüfus başına vakalar

Şekil 1: Britanya ve Amerika için etkisi azaltılmamış salgın senaryoları. (A) Britanya ve Amerika’daki 100,000 kişilik nüfus başına günlük ölüm rakamını göstermektedir. (B) ABD genelinde eyaletlere göre salgın vakalarının gidişatı. 
Kontrolsüz bir salgında, nisanın ikinci haftasının başı gibi yoğun bakım yatak kapasitesinin yetersiz geleceğini tahmin ediyoruz, yoğun bakım üniteleri ve kritik bakım yatakları talebinde nihai olacak zirve iki ülkenin maksimum tedarikinin 30 kat daha fazlası olacaktır (Şekil 2).

Etki hafifletmenin amacı epidemi eğrisini yassıltarak salgının etkisini azaltmak, vakaların zirvesini aşağıya çekmek ve toplam ölümleri azaltmaktır (Şekil 2). Etki azaltmanın amacı ölüm oranını minimuma indirmek olduğu için, müdahalelerin epidemi süresince mümkün olduğunca çok uygulanmasına devam edilmelidir. Bu tür müdahalelerin çok erken öne sürülmesi salgının yayılması ortadan kalktıktan sonra tekrar etmesine izin vererek riske atar (eğer toplumsal düzeyde bağışıklık oluşmamışsa). Bu sebepten, müdahalelerin başlangıcının zamanlamasını, görülebilecek bozulma ölçeği ve müdahalelerin sürdürülebileceği muhtemel süre gözetilerek iyi ayarlamak gereklidir. Bu senaryoda, müdahaleler ‘sürü bağışıklığı’ edinildiği ölçüde yayılmayı önleyebilir- sürü bağışıklığı oluşmamışsa, müdahaleler kaldırıldığında ikinci bir enfeksiyon dalgasının görülme olasılığı artar. 

100.000 kişilik nüfus başına düşen dolu kritik bakım yatakları

Yoğun bakım yatak kapasitesi- Hiçbir şey yapmamak- Vaka izolasyonu- Vaka izolasyonu ve ev karantinası- Okul ve üniversite tatili- - Vaka izolasyonu, ev karantinası ve 70 yaş üstü insanların sosyal uzaklığı
Şekil 2: Britanya için etki azaltma strateji senaryosu kritik bakım (yoğun bakım) yatak gereksinimini gösteriyor. Siyah çizgi etki azaltma stratejisi olmayan epidemi seyrini gösteriyor. Yeşil çizgi okulların ve üniversitelerin kapatılmasını içeren bir etki azaltma stratejisini gösteriyor; turuncu çizgi izolasyon vakası içereni temsil ediyor; sarı çizgi izolasyon vakasını ve ev karantinasını; ve mavi çizgi de izolasyon vakası, ev karantinası ve 70 yaş üstünün sosyal uzaklığı korumasını gösteriyor. Mavi taranmış bölge 3 aylık süreç boyunca bu müdahalelerin yürürlükte olduğunun varsayıldığı senaryoyu gösteriyor.

Tablo 3, 100 ile 3000 arasındaki kritik bakım vakasının tetikleyicilerini temel alarak, 3 aylık bir süre boyunca Britanya’da ulusal çapta bir dizi tek olarak ve beraber olarak uygulanan ilaç dışı müdahalelerin hem ölümler hem de yoğun bakım ünitesi kapasitesi üzerinde öngörülen karşılaştırmalı etkisini göstermektedir. Süreye bağlı olarak, müdahalelerin en etkili kombinasyonunun, vaka izolasyonu, ev karantinası ve risk grubundakilerin (70 yaş üzeri) sosyal uzaklığı olduğu tahmin edilmektedir. Sonuncusunun diğer yaş gruplarında yayılımın üzerinde nispeten daha az etkisi olmakla birlikte, en yüksek risk grubundaki hasta olma ve ölüm oranını azalttıkça, hem kritik bakım ihtiyacını hem de toplam ölüm oranını azaltmış oluruz. Kombinasyon halinde, bu müdahale stratejisinin kritik bakım talep zirvesini üçte iki oranında düşüreceği ve ölüm rakamını yarıya indireceği tahmin edilmektedir. Buna rağmen, bu ‘optimal’ etki azaltma senaryosu halen hem Britanya hem de ABD’deki yoğun bakım yatak kapasitesinin 8 katı fazlasına ve mevcut tüm kapasitenin üstünde bir gereksinim olacağı sonucuna varmaktadır.

Büyük çapta toplanmaları durdurmanın görece daha az etkiye sahip olduğu tahmin edilmektedir (sonuçlar gösterilmemektedir) çünkü bu tür etkinliklerde temasta bulunulan süre evde, okulda, iş yerlerinde veya barlar, restoranlar gibi diğer kamusal mekânlarda harcanan süreyle kıyaslandığında diğerine nazaran daha azdır. Farklı politikaların göreceli etkisinin lokal tetikleyici seçimine karşı duyarsız olduğu (kişi başına oranıyla karşılaştırıldığında mutlak vaka sayısı), R_0  (2.0-2.6 aralığında) ve % 0.25 -% 1.0 aralığında değişen enfeksiyon ölüm oranı sonuçlarına ulaştık.

Tablo 3. Britanya için etki azaltma seçenekleri Britanya için etki azaltma seçenekleri. İngiltere'de 3 ay boyunca ulusal olarak uygulanan ilaç dışı müdahalelerin kombinasyonlarının, kümülatif yoğun bakım vaka sayısı tetikleyicilerinin farklı tercihleri için toplam ölümler ve yoğun bakım yatağı talebi üzerindeki karşılaştırılmalı etkisi. Hücreler, çeşitli ilaç dışı müdahale kombinasyonlarına ve her hafta bir bölgede tanısı konan yoğun bakım hastasının mutlak sayısına dayanan tetikleyicilere göre yoğun bakım yatak talebindeki zirvenin azalmasının yüzdesini gösterir. PC= okul ve üniversite kapanması, IV(CI)=vakaların ev izolasyonu, EK(HQ)=ev karantinası, SU(SD)=bütün nüfusun sosyal uzaklığı, SU70(SDOL70)=70 yaş üstü yaşlıların sosyal uzaklığı 4 ay boyunca (diğer müdahalelerden bir ay fazla). Tablolar renkli kodlu (yeşil=yüksek etkililik, kırmızı= daha düşük). Mutlak rakamlar Tablo A1’de gösterilmiştir.

Etki azaltmanın sağlık sistemlerinin yükünü azaltmadan uygulanabilir bir seçenek olmasının mümkün olmadığını göz önüne alırsak, gerekli yoğun kontrolleri uygulayabilen ülkelerde baskılama gereklidir. Projeksiyonlarımız R’yi 1’e veya daha aşağıya çekmek için, vaka izolasyonu, bütün nüfusun sosyal uzaklığı ve hane karantinası veya okul, üniversite tatili seçeneklerinin bir kombinasyonunun gerekli olduğunu göstermiştir (Şekil 3, Tablo 4). Önlemlerin 5 aylık bir süre boyunca mevcut olacağı varsayılmıştır. Devamsızlık nedeniyle oluşabilecek yoğun bakım ünitesi kapasitesi üzerinde olası aksi tesiri hesaba katılmadan yapılan hesaplamada, baskılamaya ulaşmada okul ve üniversite tatilinin ev karantinasından daha etkili olduğu tahmin edilmektedir. Dört müdahalenin birleştirilmesinin yayılım üzerindeki en büyük etkiye sahip olacağı tahmin edilmektedir (Tablo 4). Böyle yoğun bir politikanın, müdahalelerin başlamasından yaklaşık 3 hafta sonra kritik bakım gereksinimlerinde zirveyi düşürmeye ve müdahale politikalarının yürürlükte kalması sonrasında da azalmaya yol açacağı tahmin edilmektedir. Politikanın etkililiğinde pek çok belirsizlik olsa da, yoğun bakım yatağı gereksinimlerinin kapasiteyi aşmamasını sağlamak için böyle bir kombine strateji en mantıklı stratejidir.

Şekil 3: Baskılama stratejisi senaryoları Britanya için yoğun bakım ünitesi yatak gereksinimini gösteriyor. Siyah çizgi etki azaltma uygulanmamış epidemiyi gösteriyor. Yeşil Mart 2020’nin sonundan başlayarak okulların, üniversitelerin kapatılması ve bütün nüfusun sosyal uzaklığını içeren bir baskılama stratejisi gösteriyor. Turuncu çizgi vaka izolasyonu, ev karantinası ve bütün nüfus genelinde sosyal uzaklaşma içeren sınırlama stratejisi sergiliyor.

Kırmızı çizgi Britanya’daki tahmini yoğun bakım ünitesi yatak kapasitesidir. Mavi taranmış bölge, yürürlükte kaldığı varsayılan müdahalelerin 5 aylık periyodunu gösteriyor. (B) paneldeki (A) aynı veriyi gösteriyor ama grafiğin alt düzeylerinde yakınlaştırılmış. ABD için muadik bir şekil Ek'te gösterilmiştir.

Vaka izolasyonu ve sosyal uzaklığa, ev karantinasını eklemek sıradaki en iyi seçenek, fakat bu seçenekte kapasitenin aşılacağı gibi bir riskin mevcut olduğunu öngörüyoruz (Şekil 3 ve Tablo 4). Dört müdahalenin de kombinasyonunun (bütün nüfusun sosyal uzaklığı, vaka izolasyonu, ev karantinası ve okul, üniversitelerin kapanması) en geniş çapta etkiye sahip olacağı tahmin edilmektedir, kısa süreli bir tümden tecrit ayrıca işe giden insanları da koruyacaktır.

Müdahaleler bir kez gevşediğinde (Şekil 3’te Eylül ayından ileriye doğru yerler örneğindeki gibi) enfeksiyonlar yükselmeye başlar, tahmini yılın ilerleyen zamanlarında epidemide bir zirve olur. Geçici baskılamada bir strateji ne kadar başarılı olursa olsun, geçici baskılamadan daha sonra olacak büyük epideminin sürü bağışıklığının daha az gelişmiş olması nedeniyle aşılamanın yokluğunda olacağı tahmin ediliyor. 

Baskılama politikalarının uzun aylar boyunca uygulanması gerekeceği göz önüne alınarak, sosyal uzaklığın (artı okul ve üniversitenin kapatılması) yalnızca yoğun bakım hastalarında (test edilmesi muhtemel bir grup hasta) belirli bir sınırı aşan haftalık doğrulanmış vaka oranından sonra başlatılan ve yoğun bakım vaka oranı belli bir eşiğinin altına düştüğünde gevşeyen bir minvalde uygulanan politikanın etkisini inceledik (Şekil 4). Vaka tabanlı politikalar, semptomatik vakaların ev izolasyonuna ve ev karantinasına (benimsenirse) başından sonuna kadar devam edilir.

Bu tür politikalar, çoğalma sayısındaki- R (Tablo 4)- ve virüsün şiddetindeki (yani, yoğun bakım kabulü gerektiren vakaların oranı, tabloda gösterilmiyor) belirsizliğe karşı sağlamdır. Tablo 3, baskılama politikalarının en iyi epideminin başında tetiklenmekte olduğunu göstermektedir. Hafta başına 200 yoğun bakım hastası vakasının kümülatif bir toplamı politikaların tetiklendiği en son noktadır ve R değerinin 2.6 olduğu nispeten yüksek bu vaka durumunda yine de yoğun bakım ünitesi talebi Britanya kapasitesinin sınırının altında tutuyor. Daha az tetikleyicilerle de beklenen ölüm oranında düşüş olabilmektedir, ancak bu politikaların uygulandığı durumlara bakıldığında ölümler, kontrolsüz bir epidemideki ölümlere kıyasla çok daha az olacaktır. Tablo 4’ün sağ paneli, sosyal uzaklığın (artı okulların ve üniversitelerin kapanması) simülasyonun 2 yıllık çoğunluğu için yürürlükte olması gerektiğini, fakat bu müdahaleler yürürlükte olduğu sürece daha etkili müdahaleleri aza indirir ve R değerini düşürür. Tablo 5 toplam ölümlerin daha düşük "kapalı" tetikleyicilerle azaltılacağını göstermektedir; ancak bu aynı zamanda sosyal mesafenin daha uzun bir dönem boyunca devam etmesine yol açmaktadır. Yoğun bakım ünitesi talebi zirvesi ve sosyal mesafenin yürürlükte olma süresi tetikleyici olması seçeneğinden etkilenmemektedir.

Şekil 4: Britanya’daki baskılama stratejilerinin uyarlamalı tetiklenmesinin illüstrasyonu, R= 2.2 değeri için, dört müdahalenin de gözetildiği bir politika, bir haftada 100 yoğun bakım hastası vakası tetiklenme “açık” ve 50 yoğun bakım hastası tetiklenme “kapalı”. Politika yaklaşık olarak sürenin 2/3’ünde yürürlükte. Sadece sosyal mesafe ve okul/ üniversite kapanması tetiklenmiştir; diğer politikalar bu süre boyunca devam etmektedir. Haftalık yoğun bakım hastası oranı turuncuyla gösterilmiştir, politika tetikleyicisi de maviyle.

Tablo 4. Britanya için baskılama stratejileri. Üç farklı politika planının (vaka izolasyonu + ev karantinası + sosyal uzaklık, okul/ üniversite kapaması + vaka izolasyonu + sosyal uzaklık, ve diğer dört müdahale) 2 yıllık bir periyotta görülen toplam ölü sayısı üzerindeki etkisi (sol panel) ve yoğun bakım yatak ihtiyacının zirvesi (ortadaki panel). Yoğun bakım ünitelerinde teşhis konulan yeni Covid-19 vaka sayısı, “tetikleyici açık” altında listelenen sınırı aştığında, sosyal uzaklık ve okul/ üniversite kapanması ulusal seviyede tetiklenir; haftalık yoğun bakım ünitesi vakaları bu tetikleyici değerin % 25’ine düştüğünde askıya alınır. Diğer politikaların mart ayının sonunda başlayacağı ve yürürlükte kalacağı varsayılmaktadır. Sağ panel politikalar başladıktan sonra ne kadar süre oranınca sosyal mesafenin yürürlükte kalacağını göstermektedir. Britanya’da yoğun bakım yoğunluk artış kapasitesi yaklaşık 5000 yatak. Sonuçlar ABD için de nitel olarak benzerdir.


Tablo 5. Tablo 4’te olduğu gibi, fakat sosyal uzaklık ve okul/ üniversite kapanmasının 2 yıl boyunca toplam ölüm sayısında ‘kapalı’ tetikleyici değişkeninin etkisini gösterir, R=2.4 değeri

Tartışma

Covid-19 pandemisi ilerledikçe, ülkeler artarak geniş çapta bir karşılık verecekler. Sonuçlarımız kapsayıcı politika hedefinin bastırma ya da etki azaltma olmasına bakılmaksızın, çoklu müdahaleleri katmanlara ayırmanın gerekli olacağını göstermektedir. Öte yandan, bastırma etki azaltmaya göre daha yoğun ve sosyal olarak daha yıkıcı önlemlerin katmanlaşmasını gerektirecektir. Müdahalelerde seçim, sonuç olarak uygulamalarının göreceli fizibilitesine ve farklı sosyal bağlamlardaki muhtemel etkililiğine bağlıdır.

Ülkelerin bugüne kadarki tecrübelerinden, farklı müdahalelerin farklı etkisini çözmek zorludur, çünkü birçoğu bu önlemleri çoklu şekilde (ya da hepsini içeren şekilde) değişken başarı dereceleriyle uyguladı. Tüm vakaların hastaneye yatırılması yoluyla (sadece hastane bakımı gerektiren kişilerle sınırlı değil), Çin aslında bir tür vaka izolasyonu başlattı, evdeki ve diğer ortamlardaki vakalardan ilerleyen salgın yayılımını azalttı. Aynı zamanda, nüfus genelinde sosyal uzaklığı uygulayarak, tüm lokasyonlarda ilerleyen yayılım fırsatı hızla azaldı. Birçok çalışma bu müdahalelerin R değerini 1^15’in altına düşeceğini tahmin etmiştir. Son günlerde bu önlemler rahatlamaya başladı. Çin'deki durumun yakından izlenmesi, önümüzdeki haftalarda diğer ülkelerdeki stratejilerin bilgilendirilmesine yardımcı olacaktır.

Sonuçlarımız, bütün nüfusa uygulanan nüfus çapında sosyal mesafenin en büyük etkiye sahip olacağını göstermektedir; ve diğer müdahalelerle kombinasyonunda -özellikle vakaların evde izolasyonu ve okul/ üniversite kapanışı - vaka oranını hızla azaltmak için gerekli olan R = 1 eşiğinin altındaki yayılmayı baskılama potansiyeline sahiptir. Bu yüzden, etkili bir baskılama için minimum politika, vakaların ev izolasyonu ve okul/ üniversite kapanması ile kombine edilmiş nüfus çapında sosyal uzaklıktır. 

Yayılmada geri tepmeyi önlemek için, topluma bağışıklık kazandıracak kadar büyük aşı stokları hazır olana dek bu uygulamalara devam edilmesi gereklidir- ki bu da 18 ay veya daha fazla olabilir. Popülasyon genelinde sosyal uzaklığı ve okul kapanmasını kararlarını almak için uyarlanabilir hastane taraması tabanlı tetikleyiciler, sabit süreli müdahalelere göre daha çok sağlamlık sağlar ve bölgesel kullanım için de uyarlanabilir (mesela Amerika’da eyalet düzeyinde).  Lokal epidemilerin mükemmel şekilde senkronize edilmedikleri göz önüne alındığında, lokal politikaların da daha etkili olduğu ve nispeten daha küçük bir zaman aralığında yürürlükteyken bile ulusal politikalarla kıyaslanacak baskılama seviyesine ulaşabilirler. Yine de, bir aşı hazır olana kadar, ulusal bir Britanya politikasında sosyal uzaklığın en az sürenin 2/3’ü kadar yürürlükte olması gerektiğini tahmin ediyoruz (R= 2.4 için Tablo 4’e bakınız).

Öte yandan, bu virüsün bulaşması, farklı politikaların olası tesirleri ve nüfusun spontane risk azaltma davranışlarını ne ölçüde benimseyeceği konusunda çok büyük belirsizlikler vardır. Bu, gerekli olacak önlemlerin olası başlangıç süresi hakkında kesin olmanın, birkaç ay sürecek olması dışında, zor olduğu anlamına gelir. Politikaların ne zaman ve ne kadar süreyle gevşetileceğine ilişkin gelecekteki kararların süregiden gözetim yoluyla bilgilendirilmesi gerekecektir.

Bastırma sağlamak için kullanılan önlemler de zaman içerisinde ilerleme kat edecektir. Vaka sayıları düştükçe, bugün Güney Kore'de uygulanmakta olan stratejilere benzer yoğun testler, temas takibi ve karantina önlemleri daha uygulanabilir hale geliyor. Eğer ilişkin gizlilik endişelerin üstesinden gelinirse, teknoloji -bir bireyin toplumdaki diğer insanlarla temaslarını izleyen cep telefonu uygulamaları gibi- böyle bir politikanın daha etkili ve ölçeklenebilir olmasına izin verebilir. Öte yandan, eğer baskılamayı amaçlayan yoğun ilaç dışı müdahale paketleri sürdürülmezse, analizimiz yayılımın hızla geri döneceğini ve herhangi bir müdahale yapılmadığı durumda görülebilecek ölçektekine kıyaslanabilecek potansiyelde bir epidemi üretebileceğini öne sürmektedir. 

Uzun dönemli baskılama birçok ülkede uygulanabilir bir politika seçeneği olmayabilir. Sonuçlarımız, alternatif nispeten kısa vadeli (3 aylık) etki azaltma politikası seçeneğinin, salgında görülen ölümleri yarıya kadar ve sağlık talebini de üçte iki oranında azaltabileceğini gösterdi. Vaka izolasyonu, ev karantinası ve ciddi sonuçlar açısından yüksek risk altında olanların (yaşlı bireyler ve diğer kronik hastalıkları olanlar) sosyal uzaklığı seçeneklerinin kombinasyonu epidemi etkisinin azaltılması için en etkili politikadır. Hem vaka izolasyonu hem de hane halkı karantinası, bulaşıcı hastalıkların hafifletilmesi için temel epidemiyolojik müdahalelerdir ve bulaşıcı olduğu bilinen (vakalar) veya enfeksiyon barındırabilen (ev temasları) temas oranlarını azaltarak ileriye doğru yayılma potansiyelini düşürerek etki gösterirler.  Dünya Sağlık Örgütü Çin Ortak Misyon Raporu, yayılımın % 80'inin evde gerçekleştiğini öne sürdü, ancak bu, yapılan müdahalelerden dolayı kişilerarası temasların sert bir biçimde azaldığı bir bağlamda oldu. Yüksek risk grubundakilerin sosyal uzaklığı, yaşla birlikte artan risklerle ilgili güçlü kanıtlar hesaba alındığında, ciddi sonuçları azaltmada özellikle etkili olduğu öngörülmektedir. Ancak bunun nüfusa yayılmasının azaltılmasında o kadar etkili olmadığını düşünmekteyiz.  

Okul ve üniversite kapanışının, nadiren ciddi hastalıklar yaşasalar bile çocukların da yetişkinler kadar taşıyıcı oldukları düşünüldüğü için salgın üzerinde bir etkisi olacağını tahmin ediyoruz. Okul ve üniversite kapanmasının epidemi etkisini azaltmaktan ziyade epidemi baskılamasını desteklemek için daha etkili bir strateji olduğu sonucuna vardık; okul kapanmasının etkisi popülasyon çapında sosyal uzaklıkla birleşince hane halkları arasındaki ilişkilerin kopmasını artırmak olacaktır ve böylece yayılmayı baskılayacaktır. Ne var ki, okul kapanmasının izolasyonda bir epidemiyi hafifletmediği (baskılama düşünülmediğinde) tahmin edilmektedir, bu yetişkinlerin daha yüksek bağışıklığa sahip oldukları için çocukların ana taşıyıcı oldukları mevsimsel influenza salgınlarıyla tezat oluşturan bir durumdur. 

Müdahalelerin optimal zamanlaması baskılama ve etki azaltma stratejileri arasında ve ayrıca optimal tanımının ne olduğuna göre değişiklik gösterir. Bununla birlikte, etki azaltma için, böyle bir stratejinin etkisinin çoğunluğu, salgının zirvesi civarında üç ay sürecek bir pencerede müdahalelerin uygulanması hedeflenerek elde edilebilir. Baskılama için ise erken müdahale önemlidir ve müdahalelerin sağlık sistemi kapasitesi aşılmadan önce yapılmış olması gereklidir. En sistematik taramanın hastane bağlamında olduğunu göz önünde bulundurulduğunda, enfekte olduktan sonra hastaneye yatırılmaya kadarki tipik rötar, hastaneye başvuranların hepsinin test edilip edilmediğine veya yoğun bakım ünitelerine yatırılanlara bağlı olarak, müdahalelerin başlamasıyla hastaneye yatırılmış vaka sayılarındaki etki arasında iki veya üç haftaya kadar bir gecikme olduğu anlamına gelir. Britanya durumunda bu, yoğun bakım ünitelerine yatırılan haftalık 200 COVID-19 vakası aşılmadan önce harekete geçmek gerektiği anlamına gelir.

Belki de en önemli sonucumuz, Birleşik Krallık ve ABD sağlık sistemleri acil durum kapasite limitleri birçok kez aşılmadan etki azaltmanın uygulanabilmesinin mümkün olmadığıdır. En etkili etki azaltma stratejisi incelendiğinde, kritik bakım ihtiyacı için en iyi senaryoda bile, hem genel hastane koğuşlarını hem de yoğun bakım ünitesini içeren sağlık sistemi kapasitesinin en az 8 kat aşılacağı tek, nispeten kısa bir epidemiye (vaka izolasyonu, ev karantinası ve yaşlıların sosyal uzaklığı olan) yol açacaktır. Ek olarak, tüm hastalar tedavi edilebilse bile, Britanya'da 250.000 ve ABD'de 1.1-1.2 milyon civarında ölüm olacağını tahmin ediyoruz.

Birleşik Krallıkta bu sonuca, olası yoğun bakım ünitesi talebi tahminlerinin Birleşik Krallık ve İtalya’daki Covid-19’a ilişkin tecrübelere göre (önceki planlama tahminleri, şimdiki tahminin yarısı talep varsaymıştır) ve Ulusal Sağlık Sistemi’nin (NHS) hastane kapasitesi limiti hakkında gittikçe artan bir kesinlik sağlamasıyla, daha geçtiğimiz birkaç gün içinde ulaşılmıştı.

Bu nedenle, epideminin baskılanmasının en uygun strateji olduğu sonucuna varıyoruz. Bu politika hedefine ulaşmak için gereken önlemlerin sosyal ve ekonomik etkileri derin olacaktır. Birçok ülke bu tür tedbirleri şimdiden benimsemiştir, ancak epideminin daha erken bir aşamasında olan ülkelerin bile (İngiltere gibi) bunu yakında olacak şekilde yapmaları gerekecektir.

Analizimiz hem COVID-19'u baskılamak için gereken önlemlerin doğasını, hem de bu önlemlerin uygulanmaya devam edilmesi gereken süreyi değerlendirmektedir. Bu makaledeki sonuçlar, son haftalardaki İngiltere ve diğer ülkelerde politika oluşturma çalışmalarında kullanılmıştır. Bununla birlikte, baskılamanın uzun vadede başarılı olacağının kesin olmadığının altını çiziyoruz; toplum üzerinde bu tür yıkıcı etkileri olan hiçbir halk sağlığı müdahalesi daha önce bu kadar uzun bir süre zarfında denenmemiştir. Popülasyonların ve toplumların nasıl tepki vereceği belirsizliğini koruyor.

Fonlama

Bu çalışma, Uluslararası Kalkınma Departmanı, Ulusal Sağlık Araştırmaları Enstitüsü (NHR) Sağlık Koruma Araştırma Birimi’ndeki Metodoloji Modelleme ve Jameel Topluluğu anlaşması altında Birleşik Krallık Tıbbi Araştırma Konseyi’nden Merkez tarafından finanse edildi.

REFERANSLAR

Ek

Şekil A1: Amerika için baskılama stratejisi senaryosu yoğun bakım ünitesi yatak ihtiyacını gösteriyor. Siyah çizgi etki azaltma stratejisi olmayan epidemiyi gösteriyor. Yeşil 2020 Mart’ının sonundan başlayarak okul ve üniversite kapanması, vaka izolasyonu ve popülasyon genelinde sosyal uzaklığı içeren bir baskılama stratejisini temsil ediyor. Turuncu çizgi vaka izolasyonu, ev karantinası ve bütün nüfus genelinde sosyal uzaklaşma içeren sınırlama stratejisi sergiliyor. Kırmızı çizgi ABD’deki tahmini yoğun bakım ünitesi yatak kapasitesidir. Mavi taranmış bölge, yürürlükte kaldığı varsayılan müdahalelerin 5 aylık periyodunu gösteriyor. (B), (A) panelindeki aynı veriyi gösteriyor ama grafiğin alt düzeylerinde yakınlaştırılmış.

Tablo A1. Britanya için etki azaltma seçenekleri. İngiltere'de 3 ay boyunca ulusal olarak uygulanan ilaç dışı müdahalelerin kombinasyonlarının, kümülatif yoğun bakım vaka sayısı tetikleyicilerinin farklı tercihleri için toplam ölümler ve yoğun bakım yatağı talebi üzerindeki mutlak etkisi. Hücreler, çeşitli ilaç dışı müdahale kombinasyonlarına göre ve her hafta bir bölgede teşhis konan yoğun bakım hastasının mutlak sayısına dayanan tetikleyicilere göre yoğun bakım yatak talebindeki zirveyi ve toplam ölümleri gösterir. PC= okul ve üniversite kapanması, IV(CI)=vakaların ev izolasyonu, EK(HQ)=ev karantinası, SU(SD)=bütün nüfusun sosyal uzaklığı, SU70(SDOL70)=70 yaş üstü yaşlıların sosyal uzaklığı 4 ay boyunca (diğer müdahalelerden bir ay fazla). Tablolar renkli kodlu (yeşil=yüksek etkililik, kırmızı= daha düşük).


Neil M Ferguson, Daniel Laydon, Gemma Nedjati-Gilani, Natsuko Imai, Kylie Ainslie, Marc Baguelin, Sangeeta Bhatia, Adhiratha Boonyasiri, Zulma Cucunubá, Gina Cuomo-Dannenburg, Amy Dighe, Ilaria Dorigatti, Han Fu, Katy Gaythorpe, Will Green, Arran Hamlet, Wes Hinsley, Lucy C Okell, Sabine van Elsland, Hayley Thompson, Robert Verity, Erik Volz, Haowei Wang, Yuanrong Wang, Patrick GT Walker, Caroline Walters, Peter Winskill, Charles Whittaker, Christl A Donnelly, Steven Riley, Azra C Ghani.
Imperial College COVID-19 Cevap Takımı Adına
Dünya Sağlık Örgütü (WHO) Bulaşıcı Hastalık Modelleme İşbirliği Merkezi
MRC Küresel Bulaşıcı Hastalık Analizi Merkezi 
Abdul Latif Jameel Enstitüsü, Hastalık ve Acil Durum Tahlili
Imperial College Londra
Haberleşme için: neil.ferguson@imperial.ac.uk

Kaynak: Dünya Bülteni

Dünya Bülteni adına çeviren:  Beyza Ceran

Güncelleme Tarihi: 25 Mart 2020, 18:01
YORUM EKLE

banner39

banner50

banner47

banner48